Eine kleine wissenschaftliche Einführung

AMPK: Der Hauptregulator des Stoffwechsels

Ein Artikel von Bodyrecomposition.com
Von Lyle McDonald

Dies ist ein sehr technischer Artikel, den ich vor einiger Zeit für ein heute nicht mehr existentes Online Magazin geschrieben habe. Wenn man sehr stark an einigen Gründen auf molekularer Ebene dafür, dass bestimmte Dinge im Körper geschehen, interessiert ist, dann ist dies der richtige Artikel für einen. Wenn dies nicht der Fall ist, dann würde ich dem Leser empfehlen, sich lieber einen anderen Artikel im Archiv zu suchen. Für die in diesem Artikel beschriebenen Vorgänge gibt es nicht massig viele praktische Anwendungen – wie bereits erwähnt wurde, geht es mehr darum zu erklären, warum bestimmte Dinge geschehen. Im besten Fall wird dieser Artikel dabei helfen, einige der Probleme bei sowohl Fettabbau als auch Muskelaufbau sowie eine Menge der meiner Ultimate Diet 2.0 zugrunde liegenden Physiologie zu erklären. Ich schätze, das ist auch schon etwas.

Das Molekül, über das ich sprechen möchte, wird als AMP aktivierte Proteinkinase – oder kurz AMPk – bezeichnet und stellt eine Verbindung dar, die sich als einer der primären stoffwechseltechnischen Regulatoren in der Leber, der Skelettmuskulatur, den Fettsäuren und dem Gehirn herausstellt. Dies gilt insbesondere dann, wenn man über die Regulation der Glukoseaufnahme und Verwendung, der Fettsäurezufuhr und Oxidation und des Appetits spricht. Okay, vielleicht habe ich ja jetzt die Aufmerksamkeit des Lesers wieder zurück erlangt.

Was ist AMPk und wie wird es reguliert

Ich werde den Leser nicht mit Details bezüglich der Struktur von AMPk langweilen. Es reicht aus zu sagen, dass es sich um eine heterotrimere Verbindung handelt (Übersetzung für Nichtwissenschaftler: enthält 3 unterschiedliche Teile, die sich alle voneinander unterscheiden und die alle unterschiedlich reguliert werden). Um dem Leser die unnötigen Details zu ersparen, sei lediglich erwähnt, dass AMPk aktiviert wird, wenn der zellulare Energiestatus der Zelle sinkt. Im Grunde genommen wird alles, das bewirkt, dass die Zelle Energie verwendet (ATP wird zum Zweck der Energiegewinnung aufgebrochen, wodurch ADP entsteht und das ATP zu ADP Verhältnis ist der Schlüsselaktivator von AMPk) AMPk aktivieren. Darüber hinaus können in den Muskeln auch die Glykogenspiegel AMPk regulieren. Es scheint hierbei so zu sein, dass hohe Glykogenspiegel AMPk deaktivieren und reduzierte Glykogenspiegel AMPk aktivieren.

Okay, werden wir etwas spezifischer. Eine Reihe zellularer Stressfaktoren kann AMPk aktivieren. Dies umfasst stoffwechseltechnische Giftstoffe (DNP), einen Glukoseentzug, Ischämie (reduzierter Blutfluss), Hypoxie (unzureichende Sauerstoffversorgung), oxidativen Stress und hyperosmotischen Stress. Mit der möglichen Ausnahme der Verwendung von DNP wird keiner dieser Zustände bei einem gesunden Sportler auftreten. Ein chemischer Aktivator von AMPk namens AICAR (nicht zu verwechseln mit Acetyl-L-Carnitin oder ALCAR) wird im Bereich der wissenschaftlichen Forschung als chronischer Aktivator von AMPk verwendet. Ich glaube, dass ich von Gerüchten gehört habe, dass irgendwer versucht, AICAR als Fettabbauprodukt auf den Markt zu bringen. Wie ich weiter unten erklären werde, wäre die Verwendung einer solchen Verbindung für Sportler/Bodybuilder eine sehr schlechte Idee.

Was gibt es sonst noch? Nun, ich habe bereits erwähnt, dass eine Entleerung der Glykogenspeicher eine Rolle spielen könnte (dies ist wahrscheinlich mit ein Grund dafür, dass eine Entleerung der Glykogenspeicher die körperweite Fettverwendung erhöht). Die wahrscheinlich wichtigsten Aktivatoren von AMPk sind Training und Muskelkontraktionen, welche beide das ATP zu ADP Verhältnis sowie das Kreatin zu Phosphokreatin Verhältnis verschieben. Ich sollte erwähnen, dass Training außerdem AMPk in der Leber und den Fettzellen aktiviert und dies scheint auf der trainingsinduzierten Ausschüttung bestimmter Moleküle wie Interleukin-6 (welches von den Muskelzellen während intensiver Aktivitäten ausgeschüttet wird, was insbesondere dann gilt, wenn die Glykogenspeicher entleert sind) zu beruhen. Auch systemische Veränderungen der Verfügbarkeit von Brennstoffen sind an der Aktivierung von AMPk in Gewebetypen wie der Leber und den Fettzellen beteiligt.

Darüber hinaus wird AMPk durch eine Reihe von Hormonen kontrolliert. Leptin und Adiponectin, welche beide primär von den Fettzellen in Reaktion auf einen Nährstoffüberschuss ausgeschüttet werden, aktivieren AMPk im peripheren Gewebe. Leptin scheint außerdem die AMPk Spiegel im Gehirn zu senken (ich werde auf dieses Paradoxon weiter unten zurück kommen) während Ghrelin (welches vom Magen in Reaktion auf eine reduzierte Nahrungszufuhr ausgeschüttet wird) die AMPk Spiegel im Gehirn erhöht.

Was bewirkt AMPk?

Auch wenn es wahrscheinlich ist, dass AMPk an der zellularen Kontrolle in den meisten Zellen des Körpers beteiligt ist, werde ich mich primär auf die Leber, die Skelettmuskulatur, die Fettzellen und das Gehirn (insbesondere der Hypothalamus, welcher primär an der Regulierung von Appetit/Hunger und der Regulierung des Körpergewichts beteiligt ist) konzentrieren, da AMPk beim Kohlenhydrat-, Protein- und Fettstoffwechsel im peripheren Gewebe sowie der Regulierung des Körpergewichts im Gehirn eine Rolle spielt.

Im Bezug auf Kohlenhydrate hemmt eine AMPk Aktivierung die Glykogenspeicherung und erhöht die Glukoseaufnahme – es scheint aus diesem Grund stark an der Verbesserung der Insulinsensitivität beteiligt zu sein. Die Insulinsensitivität verbessernde Medikamente wie Metformin und Thiazolidinedione (TZDs) scheinen zumindest teilweise über eine AMPk Aktivierung zu wirken. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass TZDs dazu neigen, das Körperfett zu erhöhen und dass auch Metformin für sich alleine keine drastische Reduzierung des Körperfetts bewirkt (2), auch wenn es die Resultate kohlenhydratarmer Diäten bei insulinresistenten/übergewichtigen Menschen zu verbessern scheint.

Was ist mit dem Fettstoffwechsel? In der Leber reduziert eine AMPk Aktivierung die Fettsäure- und Cholesterin Synthese. In den Muskelzellen erhöht eine AMPk Aktivierung die Fettsäureoxidation (d.h. man verbrennt mehr Fett). Eine AMPk Aktivierung scheint außerdem einer der Schlüsselfaktoren dafür zu sein, dass Ausdauertraining Adaptionen wie eine gesteigerte mitochondrielle Proteinsynthese bewirkt (3). In den Fettzellen reduziert eine AMPk Aktivierung die Fettsäuresynthese und Lipolyse (über eine Hemmung der hormonsensitiven Lipase).

Okay, so weit, so gut, oder? Mit der Ausnahme der Hemmung der Lipolyse klingt es so, als ob eine AMPk Aktivierung eine gute Sache ist, da sie die Glukoseaufnahme und die Fettsäureoxidation in den Skelettmuskelzellen erhöht. Warum kann man nicht einfach die AMPk Spiegel dauerhaft erhöhen und definiert werden?

Der erste Grund, den ich in der UD2.0 erwähnt habe ist, dass ein niedriger zellularer Energiestatus die Proteinsynthese hemmt. Und es sieht so aus, als ob die AMPk Aktivierung ein Teil des Mechanismus ist. Im Rattenmodell konnte gezeigt werden, dass eine AMPk Aktivierung die Proteinsynthese über eine Herunterregulierung eines anderen zellularen Molekülziels namens mammalian Target of Rapomyacin oder mTOR (4) unterdrückt, welches stark an der Proteinsynthese beteiligt ist.

Auch wenn dies meines Wissens noch nicht beim Menschen gezeigt werden konnte, ist das allgemeine Bild das, dass eine AMPk Aktivierung Prozesse mit hohen Energiekosten (wie die Proteinsynthese) abschaltet und Energie produzierende Prozesse (wie die Glukose- und Fettoxidation) aktiviert. Eine AMPk Hemmung der Skelettmuskelproteinsynthese wäre bei Menschen also konsistent. Ich möchte anmerken, dass Dan Duchaine vor Jahren darüber gesprochen hat, wie die Insulinsensitivität erhöhende Medikamente (einer der damals verwendeten Wirkstoffe war Metformin) einen Muskelverlust verursachen und ich frage mich, ob dies nicht ein Teil des Mechanismus ist.

Der zweite Grund hat mit den Auswirkungen einer AMPk Aktivierung im Gehirn zu tun, wo eine AMPk Aktivierung eine recht negative Wirkung besitzt, die in einer Steigerung des Appetits besteht. Man sollte sich daran erinnern, dass ich oben erwähnt habe, dass sowohl Leptin als auch Ghrelin die AMPk Spiegel im Gehirn beeinflussen. Nun, es ist jetzt an der Zeit hierüber zu sprechen. Wie bereits erwähnt wurde, erhöht Ghrelin, welches dazu neigt den Appetit und die Nahrungszufuhr zu steigern, die AMPk Spiegel im Gehirn, während Leptin, welches dazu neigt den Appetit und die Nahrungszufuhr zu reduzieren, die AMPk Spiegel senkt. Darüber hinaus beeinflusst auch die Nährstoffverfügbarkeit die AMPk Spiegel im Gehirn (wahrscheinlich über Leptin und Ghrelin). Wenn man mehr isst, dann sinken die AMPk Spiegel im Gehirn und wenn man weniger ist, dann steigen sie (5). Auch eine gesteigerte Aktivität des Hypothalamus AMPk über AICAR erhöht die Nahrungszufuhr (6). Ich werde auf die Folgen von all dem weiter unten zurück kommen.

Ich möchte erwähnen, dass der Mechanismus, über den Leptin die AMPk Spiegel in den Muskeln erhöht und im Gehirn senkt zurzeit noch unbekannt ist (7). Leptin besitzt also in Muskeln/Fett/Leber vs. Gehirn entgegengesetzte Auswirkungen auf AMPk.

Fügen wir alles zusammen

Jetzt fügen sich also ein paar Dinge bezüglich der Diät oder des Masseaufbaus oder was auch immer zusammen. Wenn man weniger isst (Diät), dann geschehen eine Menge Dinge. Eines hiervon wird eine reduzierte zellulare Energiemenge sein (eine Wirkung, die durch eine Entleerung der Glykogenspeicher und natürlich Training verstärkt werden kann). Die Fettoxidation steigt, die Insulinsensitivität steigt und es geschehen gute Dinge im Bezug auf den Fettabbau. Der Nachteil ist jedoch, dass man aufgrund der Veränderungen der Hormonspiegel und der AMPk Signalisierung hungrig wird. Darüber hinaus wird die Proteinsynthese gehemmt (dies ist ein großer Teil des Grundes dafür, dass es so schwer ist Muskeln aufzubauen, während man gleichzeitig Fett verliert).

AMPk und seine Funktion erklärt außerdem eines der ältern Modelle der Hypertrophie, bei dem die Proteinsynthese während des Trainings akut unterdrückt wird. Die Aktivierung von AMPk während des Trainings hemmt mTOR und die Proteinsynthese direkt. Die Regeneration der zellularen Energie nach dem Training erlaubt es der Proteinsyntheserate zu steigen und ein Muskelwachstum zu generieren. In diesem Zusammenhang ist auch der enorme Schub durch die Bereitstellung von Aminosäuren nach dem Training erwähnenswert – insbesondere Leucin aktiviert mTOR direkt und somit auch die Proteinsynthese.

Eine Frage, die mir in den Sinn kommt (und auf die ich keine Antwort habe), ist Folgende: kann die Aktivierung von mTOR durch Leucin die Unterdrückung von mTOR durch AMPk entweder während des Trainings oder während der Diät verhindern? Hohe Dosierungen von BCAAs können den Muskelabbau während einer Diät reduzieren – könnte dies ein potentieller Mechanismus sein?

Im Gegenzug sollte man sich auch ansehen, was geschieht, wenn man mehr als die Erhaltungskalorienmenge zu sich nimmt. AMPk wird gehemmt (außer während des Trainings), was bedeutet, dass es zu keiner Hemmung der Proteinsynthese kommt, wenn man von einer vernünftigen Leptinsensitivität des Gehirns ausgeht, und Appetits und Nahrungszufuhr kontrolliert werden. Dies geschieht jedoch auf Kosten einer reduzierten Fettoxidation (dies ist ein Teil des Grundes dafür, dass man während des Muskelaufbaus dazu neigt Fett aufzubauen).

Im Grunde genommen (und man sollte sich nicht täuschen lassen, es sind noch zahlreiche andere Pfadwege beteiligt) hilft AMPk dabei zu erklären, warum es so schwer ist, alles zu haben: Fettabbau bei gleichzeitigem Muskelaufbau. Wie bei der UD2.0 beschrieben wurde, sind die Mechanismen, die benötigt werden, um den Fettabbau zu maximieren, direkte Antagonisten der Mechanismen, die am Muskelaufbau beteiligt sind und umgekehrt. Dies ist der Grund dafür, dass die UD2.0 in voneinander getrennte Fettabbau- und Muskelaufbauphasen unterteilt ist, die abwechselnd alle paar Tage aufeinander folgen.

Ein paar Worte zur praktischen Anwendung

Wie ich bereits in der Einleitung erwähnt habe, präsentiert dieser Artikel nicht viel praktisch Anwendbares und ich frage mich, warum ich meine Zeit hiermit verschwende. Das wirkungsvollste Werkzeug, das uns für die Aktivierung von AMPk und für die Steigerung der Fettoxidation und den Rest zur Verfügung steht, ist mit Sicherheit das Training. Auch Diäten im Allgemeinen aktiviert wahrscheinlich AMPk, auch wenn ich mich nicht daran erinnern kann, eine Studie gesehen zu haben, die dies direkt untersucht hat.

Die Wirkungen von beidem können durch eine Entleerung der Glykogenspeicher gesteigert werden, doch der Preis hierfür ist eine Hemmung der Proteinsynthese – was der Grund dafür ist, dass ich so hartnäckig darauf bestehe, dass alle Diäten einen Refeed/eine anabole Phase umfassen. Man muss den diätinduzierten Katabolismus „abschalten“, wobei ich erwähnen sollte, dass die AMPk Aktivierung nur einer von vielen Mechanismen (inklusive Insulin, Kortisol, usw., usw.) ist.

Auch wenn AMPk außerhalb der Diät während des Trainings aktiviert wird und die Proteinsynthese beeinträchtig, ist bekannt, dass die Zufuhr von Nährstoffen (d.h. Kohlenhydrate + Protein) nach dem Training die katabolen Prozesse umkehrt und anabole Prozesse aktiviert. Dies wirft die Frage auf, ob eine Nährstoffzufuhr vor und während des Trainings die AMPk Aktivierung (durch eine Begrenzung des Abfalls der zellularen Energievorräte) von vorne herein verhindern kann. Meines Wissens wurde dies bisher noch nicht untersucht, doch es würde logisch Sinn machen.

Eine abschließende Frage zu AMPk und Fettabbau

Aus Sicht der Behandlung von Übergewicht und einer Insulinresistenz scheint AMPk ein interessantes Ziel zu sein. Man muss sich hierbei jedoch um den oben beschriebenen Widerspruch kümmern. Idealerweise möchte man AMPk im peripheren Gewebe wie der Muskulatur und den Fettzellen aktivieren, während man die AMPk Spiegel im Gehirn reduziert (um die Nahrungszufuhr zu reduzieren oder zu kontrollieren).

Leptin Injektionen wären ein Weg dies zu erreichen, wobei es jedoch unwahrscheinlich ist, dass Leptin Injektionen bei Übergewichtigen funktionieren würden, da Übergewichtige in der Regel eine Leptinresistenz aufweisen. Natürlich sind schlanke Sportler und Bodybuilder nicht übergewichtig/fettleibig und weisen wahrscheinlich eine gute Leptinsensitivität auf. Dies ist wahrscheinlich ein Grund dafür, dass Refeeds funktionieren – durch eine Erhöhung der Leptinspiegel aktivieren wir AMPk in der Skelettmuskulatur (was erklärt, warum man nach einem Refeed häufig schlanker wird) und hemmen es im Gehirn. Gibt es noch einen anderen Weg? Nun, vielleicht.

Eine (mit Ratten ausgeführte) Studie fand heraus, dass Alpha-Liponsäure die AMPk Spiegel im Gehirn reduzierte, während sie die AMPk Spiegel in der Skelettmuskulatur von Ratten erhöhte (8). Ich sollte anmerken, dass die verwendeten Dosierungen sehr hoch waren und eine kleine informelle Umfrage in meinem Forum scheint nicht darauf hin zu deuten, dass Alpha-Liponsäure eine solche Wirkung im Bezug auf den Fettabbau oder den Appetit besitzt. Wenn es überhaupt zu einer Auswirkung kam, dann bestand diese in einer Steigerung des Appetits, welche mit größter Wahrscheinlichkeit durch einen Abfall der Blutzuckerspiegel über eine Erhöhung der Insulinsensitivität vermittelt wurde. Würde es uns der Konsum von Alpha-Liponsäure in Verbindung mit ausreichenden Mengen an Kohlenhydraten erlauben, dieselben Wirkungen ohne eine Steigerung des Hungers zu erreichen? Ich weiß es nicht. Darüber hinaus stellt sich die Frage nach der hierfür notwendigen Dosierung.

Doch diese Studie weist darauf hin, dass es möglich ist, die AMPk Spiegel in der Muskulatur zu erhöhen, während gleichzeitig die AMPk Spiegel im Gehirn reduziert werden und zukünftige Medikamente oder ernährungstechnische Verbindungen könnten es uns erlauben, das Beste aus beiden Welten zu bekommen. Unglücklicherweise ist da immer noch das Problem des Muskelabbaus aufgrund der Hemmung der Proteinsynthese, die bei einer chronischen Aktivierung von AMPk in der Muskulatur zustande kommen würde. Und an dieser Stelle habe ich keine Idee, wie man dies verhindern könnte. Würden ausreichende Mengen an BCAAs oder lediglich Leucin ausreichen, um mTOR zu aktivieren und der aufgrund von AMPk auftretenden Hemmung entgegen zu wirken? Oder wäre ein anderes Medikament oder Supplement notwendig, um einen Muskelverlust aufgrund einer chronischen AMPk Aktivierung zu verhindern? Zum jetzigen Zeitpunkt sind das nur Spekulationen und es ist zu hoffen, dass weitere Untersuchungen dabei helfen werden, diese Fragen zu beantworten.

Referenzen

  1. Kahn, BB. et. al. AMP-activated protein kinase: Ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metabolism (2005) 1: 15-25.
  2. Ruderman NB et. al. Minireview: Malonyl CoA, AMP-activated protein kinase, and adiposity. Endocrinology (2003) 144: 5166-5171.
  3. Aschenback, WG et. al. 5′ Adenosine monophosphate-activated protein kinase, metabolism and exercise. Sports Med (2004) 91-103.
  4. Bolster, DR. AMP-activated protein kinase supresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapomyacin (mTOR) signaling. J Biol Chem (2002) 277: 23977-23980.
  5. Minokoshi Y et. al. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus. Nature (2004) 428: 569-574.
  6. Andersson U. et. al. AMP-activated protein kinase plays a role in the control of food intake. J Biol Chem (2004) 279: 12005-12008.
  7. David Carling. AMP-activated protein kinase: balancing the scales. Biochimie (2005) 87: 87-91.
  8. Kim MS et. al. Anti-obesity effects of alph-lipoic acid mediated by supression of hypothalamic-AMP-activated protein kinase. Nat Med (2004) 10: 727-733.

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