Auf dem Weg zu mehr Muskeln

Starke Signale für schwache Muskeln: Der mTOR Signalweg

Der folgende Artikel erhebt nicht den Anspruch, die komplexe Biochemie aller anabolen und katabolen Signalwege innerhalb einer Muskelzelle zu beschreiben. Vielmehr soll an einem ausgewählten Beispiel, dem mTOR Signalweg, ein möglicher molekularer Zusammenhang zwischen Krafttraining und Muskelwachstum diskutiert werden.

Einleitung

Unsere Skelettmuskulatur ist erstaunlich anpassungsfähig. Bereits moderates Widerstandstraining führt zum kompensatorischen Wachstum der Skelettmuskulatur (Hypertrophie) und lässt uns gleichzeitig stärker werden. Vereinfacht dargestellt kommt das Wachstum der Muskulatur dadurch Zustande, dass die Rate der Proteinbiosynthese innerhalb der Muskelzellen stärker ansteigt, als die Rate des Abbaus von Proteinen. Das Resultat dieser Anpassungsreaktion ist eine Anhäufung von Proteinen in den Muskelfasern und eine sichtbare und spürbare Vergrößerung des Muskelfaserquerschnitts.

Wie jeder Kraftsportler weiß, ist die Regulation der Proteinbiosynthese ein wichtiger, essentieller Faktor für erfolgreiches Muskelwachstum. Doch nicht nur für Kraftsportler ist das Wachstum bzw. der Erhalt einer funktionierenden Muskulatur von großer Bedeutung. Die Lebensqualität eines jeden Menschen hängt von einem ausgeglichenen Verhältnis zwischen Muskelaufbau und Muskelabbau ab. Störungen in der Homöostase des Muskelmetabolismus führen zu einer Verschiebung des Gleichgewichts bis hin zu massivem Muskelabbau. Diese Verschiebung äußert sich klinisch in verschiedenen Formen der Muskeldystrophie.

Da die der Muskelhomöostase zugrunde liegenden molekularen Mechanismen durchaus komplex sind, ist es unmöglich alle Komponenten in einem Artikel abzuhandeln. Aus diesem Grund wird im folgenden Artikel auf ein zentrales Protein des Muskelmetabolimus namens "mTOR" eingegangen. mTOR nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation der Proteinbiosynthese ein, und kann somit aktiv in den Muskelstoffwechsel eingreifen. Das mTOR Protein wird maßgeblich durch Faktoren wie Training, Ernährung und Stressfaktoren in seiner Funktion reguliert.

Foto von Philip Kromer / CC BY SA

Grundlagen der belastungsabhängigen Muskelhypertrophie

Wie bereits zu Beginn des Artikels angedeutet, führt Widerstandstraining zu einer Erhöhung der intramuskulären Proteinsynthese und damit zur Hypertrophie der trainierten Muskulatur . Nun stellt sich natürlich die Frage, wie dieser Effekt erklärt werden kann. Bis heute kennt man nicht alle Zusammenhänge, aber die Wissenschaft hat fleißig Tierversuche durchgeführt, um dem Geheimnis dieser belastungsabhängigen Hypertrophie der Skelettmuskulatur auf die Spur zu kommen.

Mechanische Beanspruchung des Muskels, sei es durch aktive Querbrückenzyklen (konzentrisch, exzentrisch, isometrisch) oder durch passive Dehnung, scheint in jedem Falle ein potenter Stimulus für Hypertrophie zu sein.

Ein klassisches Experiment aus dem Jahre 1968, welches aber noch immer in vielen Labs durchgeführt wird, involviert das operative Entfernen des Wadenmuskels (M.Gastrognemicus) in Nagetieren. Durch den Wegfall dieses Muskels müssen kompensatorisch der M.Soleus und M.Plantaris mehr Arbeit leisten, und man stellt eine Hypertrophie dieser beiden Muskeln fest. Die Veränderung der Muskelmasse bei solchen, oder ähnlichen Experimenten, kann zwischen 40 und 200% betragen, je nachdem welchen Muskel man inaktiviert und in welcher Spezies . Bei diesen Experimenten stellte man bereits damals fest, dass ca. 8 Stunden nach der Operation die Proteinsyntheserate ansteigt, und bis zu einer Woche auf einem erhöhten Level bleibt. Neuere Daten haben gezeigt, dass mechanische Stimulation von Skelettmuskeln zur lokalen (also im Muskel selbst) Freisetzung von Wachstumsfaktoren wie z.b. Fibroblast Growth Factor (FGF), oder Insulin like Growth Faktor 1 (IGF-1) führen kann. Die exogene Zufuhr von IGF-1 führt zur massiven Steigerung der Proteinsynthese, was durch diverse Studien sowohl in-vitro als auch in-vivo belegt wurde.

Mit diesem Wissen im Hinterkopf ist es nicht verwunderlich, dass sogenannte "Transgene Mäuse", bei denen IGF-1 kontinuierlich in erhöhten Konzentrationen vorliegt, eine Skelettmuskelhypertrophie aufweisen. Aus diesen Daten wurde nun schnell die Schlussfolgerung gezogen, dass mechanische Aktivierung der Skelettmuskulatur eine Erhöhung der IGF-1 Level induziert, und in folge dessen die Proteinssynthese steigert. Im Jahre 2008 wurde dieses Modell aber von Spangenburg et al. angezweifelt. In einer recht eleganten Studie konnten sie zeigen, dass eine Belastung des Muskels zwar zu Hypertrophie führt, aber IGF-1 nicht notwendig für diesen Effekt ist. Wie wurde dies gezeigt?

Die Arbeitsgruppe generierte eine transgene Maus, welche einen IGF-1 Rezeptor besitzt der zwar problemlos IGF-1 bindet, jedoch kein Signal an das Innere der Zelle weiterleitet. Bei diesem Experiment konnte gezeigt werden, dass die IGF-1 Rezeptor defiziente Maus unter Belastung eine völlig normale Hypertrophie erreicht, und nicht etwa weniger Muskel aufbaut als eine nicht genetisch manipulierte Maus (Wildtyp).

Falls dies stimmt, würde es bedeuten dass IGF-1 keine direkte Rolle bei der belastungsabhängigen Hypertrophie der Skelettmuskulatur spielt. Nach der anfänglichen Überraschung über dieses Ergebnis begannen die Wissenschaftler nach der Ursache dieser Entdeckung zu suchen. Hierbei stellten sie fest, dass der mTOR Signalweg sowohl in der Wildtyp, als auch in der IGF-1 Rezeptor defizienten Maus stark aktiv war und eventuell an der Hypertrophie der Muskulatur beteiligt ist. mTOR scheint also eine zentralere Rolle im Muskelmetabolimus spielen.

Wofür steht mTOR?

Zugegeben, der Name mTOR ist nicht unbedingt selbsterklärend, und sagt definitiv nicht viel über die Funktion dieses Proteins aus. Der Name ist eine Abkürzung und steht für "mammalian Target Of Rapamycin" was soviel heißt wie "Zielmolekül des Rapamycins in Säugetieren". Rapamycin (oder auch Sirolimus genannt) ist ein Immunsuppressivum, welches beispielsweise bei Nierentransplantationen eingesetzt wird, um eine Abstoßungsreaktionen der Spenderniere zu verhindern. Lange Zeit war völlig unbekannt wie Rapamycin wirkt. Als man dann das Protein entdeckte an welchem es seine Wirkung entfaltet, wurde dieses kurzerhand mTOR getauft.

Ein Überblick: Die zellulären Funktionen von mTOR?

Um zu verstehen wie mTOR arbeitet, müssen wir einen kurzen Ausflug in die Proteinbiochemie machen. mTOR ist ein Enzym das zur Gruppe der sogenannten "Serin/Threonin-Kinasen" gehört. Diese Art von Enzymen hat die Funktion andere Proteine an deren Serin/Threonin Aminosäuren zu phosphorylieren, d.h eine Phosphatgruppe zu übertragen.

Phosphorlyierungen stellen in allen Organismen einen konservierten Mechanismus dar, um die Aktivität von Proteinen zu regulieren. Ein phosphoryliertes Protein kann beispielsweise als Dockingstation für ein anderes Protein wirken, und damit ein Signal eines Rezeptors an das innere der Zelle weiterleiten.

Die Funktionen von mTOR sind vielfältig. Bisher ist wissenschaftlich gesichtert, dass es maßgeblich an der Regulation der Zellproliferation (Zellteilung), des Zellwachstums (Hypertrophie), dem Überleben von Zellen , der Zellmotilität und der Regulation der Proteinbiosynthese beteiligt ist.

Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass mTOR an der belastungsabhänigen Steigerung der Proteinbiosynthese in der Skelettmuskulatur beteiligt ist. Es macht also Sinn, dass die höchste Aktivität von mTOR nach einer Belastung der Muskulatur gemessen werden kann. Bei schwacher bis moderater Belastung eines Muskels konnte eine erhöhte Aktivität bis zu 6 Stunden nachgewiesen werden. Bei extremeren Belastungen (selbst Einzelbelastungen) findet man eine mTOR Aktivität von bis zu 36 Stunden. Diese Messungen decken sich auch mit den Erfahrungen vieler Kraftsportler: Ein hartes Training führt schneller zum Muskelaufbau als ein schwaches bis moderates Training.

Wie arbeitet mTOR auf molekularer Ebene bzw. wodurch stimuliert es die Proteinsynthese?

In diesem Abschnitt des Artikels findet sich die wahrscheinlich wichtigste Information über das anabole Potenzial von mTOR.

Um die Wirkung zu verstehen, muss man sich kurz vor Augen führen was Proteinbiosynthese überhaupt bedeutet, bzw. wie aus einem Gen ein Protein entstehen kann. Ganz grob gesagt, wird als Proteinbiosynthese ein Prozess bezeichnet, welcher aus einem bestimmten Gen das entsprechende Protein herstellt. Jedes unserer ca. 30000 Gene wird bei Bedarf von zellulären Enzymen, den sogenannten RNA-Polymerasen abgelesen, und eine "Kopie" davon angefertigt. Dieser Prozess wird auch Transkription genannt (Transkription=Abschreiben). Diese "Kopie" nennt man in der Molekularbiologie auch "messenger RNA (mRNA)".

Die mRNA trägt die Information eines spezifischen Gens in sich und kann später von den zellulären Ribosomen in eine Aminosäuresequenz und damit in ein Protein umgeschrieben werden. Diesen Prozess hingegen nennt man Translation. Ob ein Gen nun in ein Protein umgewandelt wird, kann von einer Zelle also auf der Ebene der Transkription oder auf der Ebene der Translation erreichen. mTOR reguliert das Umschreiben der mRNA in das Protein. Es werden sozusagen vorhandene mRNAs in das entsprechende Protein umgewandelt, ohne vorher die Transkription aktivieren zu müssen. Dies erlaubt eine schnelle Bereitstellung von neuen synthetisierten Proteinen, wie es z.b. nach der Belastung eines Muskels nötig ist. mTOR stimuliert die Translation maßgeblich durch die Regulation von zwei verschiedenen Proteinen, die sog. S6-Kinase und das Protein 4EBP1.

Die S6-Kinase wird nach einem harten Training, durch mTOR, an mindestens einem Threonin phosphoryliert, wodurch sie aktiviert wird. Einmal aktiv, stimuliert die S6Kinase das S6 Protein, welches ein Teil der Ribosomen darstellt. Hierdurch werden die Ribosomen aktiviert, und die Translation von mRNAs in Proteine stimuliert.

Das zweite Protein, an dem mTOR wirkt, ist das bereits genannte 4EBP1. Es bindet im Normalfall an den eukaryotischen Translationsinitiationfaktor 4E (eIF4E), welcher direkt an den mRNAs sitzt. Die Bindung von 4EBP1 an eIF4E verhindert im Ruhezustand der Muskulatur die Translation von mRNAs und wirkt daher als Blockade der Proteinsynthese bzw. Translation. Erst wenn mTOR das 4EBP1 Protein phosphoryliert, wird dieses freigesetzt und eIF4E kann die Translation der mRNA einleiten. Das heißt also, mTOR ist direkt an der Erhöhung der Proteinsynthese im Skelettmuskel verantwortlich. Diese Mechanismen sind stark vereinfacht dargestellt und in Wirklichkeit herrscht ein reger Crosstalk mit anderen Signalwegen. Schematisch dargestellt in das ganze nochmals in Abbildung1.

Abbildung 1
Schematische Darstellung einiger aktivierender (blau) und hemmender (rot) Faktoren des mTOR Proteins. mTOR selbst kann über die Aktivierung der S6K, oder die Hemmung von 4EBP1, die Proteinsynthese steigern.


Welche Faktoren regulieren die mTOR Aktivität?

Im vorherigen Abschnitt des Artikels wurde beschrieben, dass die Belastung eines Muskels zur Aktivierung der Proteinbiosynthese führt und damit die Grundbausteine für Hypertrophie liefert. Diese Hypertrophie kann zumindest teilweise durch eine mTOR vermittelte Erhöhung der Translationsrate von mRNA in Proteine erklärt werden. Im nächsten Abschnitt möchte ich die Faktoren vorstellen, welche an der Aktivierung oder auch Hemmung von mTOR beteiligt sind. Gerade Kraftsportler werden feststellen, dass einige ihrer eisernen Prinzipien starke Aktivatoren oder Inhibitoren des mTOR Signalwegs sind. Zur Veranschaulichung der an der Regulation von mTOR beteiligten Faktoren, sei der Leser erneut an Abbildung1 verwiesen.

a) Wachstumsfaktoren (IGF-1 und Insulin)

Die genauen Wirkungen von IGF-1 und Insulin sind an anderer Stelle detailliert beschrieben. Fakt ist aber, dass sich sowohl IGF-1 als auch Insulin als mögliche Aktivatoren von mTOR erwiesen haben. Der Effekt dieser Wachstumsfaktoren ist nicht direkt, sondern durch komplexe Signalkaskaden (Akt/PKB, TSC1, TSC2 etc) zu erklären, die ich an dieser Stelle nicht weiter beschreiben werde. Besonders die Interaktion zwischen IGF-1 und mTOR ist momentan noch kontrovers, wie man an der oben im Text erwähnten Entdeckung von Spangenburg et al. sehen kann.

b) Aminosäuren

Zusätzlich zu Wachstumsfaktoren scheint die Verfügbarkeit von Aminosäuren an der Regulation von mTOR beteiligt zu sein. Experimente in Säugetieren konnten zeigen, dass eine verminderte Zufuhr von Aminosäuren mit einer verminderten mTOR Aktivität und somit auch verminderten Proteinbiosynthese einhergeht. Gleichzeitig konnte nachgewiesen werden, dass die Zufuhr von Aminosäuren diesen Zustand sofort unterbricht, und die Proteinbiosynthese durch mTOR rapide ansteigt. An dieser Stelle macht es Sinn zu erwähnen, dass die Zufuhr von essentiellen Aminosäuren (und im speziellen Leucin), die stärksten Stimuli für eine Erhöhung der Proteinbiosynthese im Skelettmuskel darstellen. Die genauen Mechanismen mit denen Aminosäuren auf mTOR einwirken, sind Gegenstand der aktuellen Forschung und auch im Mai 2010 noch nicht vollständig geklärt.

Es gibt einige Theorien nach denen sowohl TSC1,2, Rheb und PI3K involviert sind. Für den Kraftsportler ist der genaue Mechanismus auch nicht von großer Bedeutung. Wichtig ist der Rückschluss, dass eine ausreichende Versorgung der Körpers mit hochwertigen Aminosäuren von zentraler Bedeutung für erfolgreichen Muskelaufbau ist.

c) Mechanotransdukution: Einfluss von Dehnung und Spannung

Die Arbeitsgruppe um Bodine SC hat im Jahr 2001 zeigen können, dass der mTOR Signalweg für eine belastungsabhängige Hypertrophie der Skelettmuskulatur unerlässlich ist. Intensive Forschung auf diesem Gebiet konnte zeigen, dass sowohl aktive Belastung eines Muskels, sowie auch passive Belastung durch Dehnung eine Aktivierung von mTOR herbeiführt.

Zu aller Verwunderung waren diese Effekte NICHT abhängig von der Zufuhr bestimmter Aminosäuren oder Wachstumsfaktoren, wie Insulin oder IGF-1. Diese Daten identifizieren also Dehnung und Spannung eines Muskels als einen völlig neuartigen Stimulus für mTOR und damit Skelettmuskelhypertrophie. Es ist aber stark anzunehmen, dass alle drei Stimuli synergistisch wirken, und die maximale Hypertrophie nur erreicht wird, wenn Insulin, IGF-1, Aminosäuren und mechanische Stimulation des Muskels vorliegen.

d) Der Energiestatus der Zelle

Neben den oben beschriebenen Regelgrößen für mTOR (Wachstumsfaktoren, Aminosäuren und die mechanische Belastung) spielt der zelluläre Energiestatus (und damit die Verfügbarkeit von ATP) eine wichtig regulatorische Funktion im mTOR Signalweg. Es konnte auch hier gezeigt werden, dass ein Mangel an Glukose zu einer Reduktion des mTOR Signalwegs, und somit auch zur Reduktion der Proteinbiosynthese führt.

Wie kann man sich das vorstellen?

Nun, eine Körperzelle hat verschiedene Sensoren, um ihren aktuellen Energiestatus zu messen und reagiert entsprechend. Ein etablierter Mechanismus ist die Regulation der sogenannte "AMP-Activated Protein Kinase (AMPK)". Wenn eine Zelle mehr ATP verbraucht, als sie produziert (Bsp Diät), steigen im Körper die Level von AMP an.

AMP ist ein Abbauprodukt des ATP, wenn man so so will. Dieser Anstieg von AMP führt wiederum zur Aktivierung der AMPK. Der Nettoeffekt dieser Aktivierung ist ein "Abschalten" aller energiekonsumierenden zellulären Vorgänge und ein Anschalten von energiebringenden Vorgängen wie z.b. Verbrennen von Muskelprotein oder Körperfett. Dies macht auch absolut Sinn. Wieso sollten die anabolen Signalwege auf Hochtouren laufen, wenn das ATP der Zelle nicht einmal den Grundumsatz ausreichend abdecken kann.

Vereinfacht gesagt heißt das: Ist genügend Energie in Form von verfügbarem ATP im Körper, so kann mTOR bei Bedarf aktiv werden. Fallen die Energielevel drastisch ab, so wird mTOR durch AMPK in seiner Aktivität geblockt. Die genaue Mechanismen sind wie immer komplex, und würden einen eigenen Artikel benötigen.

e) Alkohol und Dexamethason

Sowohl Alkohol, also auch das Glukokortikoid "Dexamethason" wirken hemmend auf den mTOR Signalweg und wirken sich daher negativ auf Muskelwachstum aus .

Es wird vermutet, dass beide Substanzen auf ein Protein namens REDD1 wirken, welches mTOR blocken kann.

Zusammenfassung

Es liegen sicherlich noch viele Jahre Forschung vor uns, bevor wir das Thema Muskelwachstum ausreichend gut erklären können. In diesem Artikel ist nur ein kleiner Abschnitt dessen aufgeführt, was tatsächlich innerhalb einer Zelle passiert, während ein Muskel wächst.

mTOR ist hierbei ein zentraler Mediator der Proteinbiosynthese, der verschiedenste Stimuli des Muskelmetabolismus integriert und dann "entscheidet" ob die Translation von mRNA in Proteine starten soll oder nicht. Interessant ist aber, dass die Wissenschaft nach und nach beschreibt, was Kraftsportler schon lange leben: Der Konsum hochwertiger Kohlenhydrate, ausreichend Aminosäuren und wenig Alkohol, kombiniert mit hartem Training ist ein Erfolgsgarant für Muskelwachstum.

Literaturverzeichnis:

Die Anregungen für den Artikel stammen aus folgenden wissenschaftliches Reviews zum Thema :
  1. Cellular mechanisms regulating protein synthesis and skeletal muscle hypertrophy in animals - Mitsunori Miyazaki and Karyn
  2. Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways - David J. Glass
  3. Signalling pathways that mediate skeletal muscle hypertrophy and atrophy - David J. Glass

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